Undead Nightmare se déroule dans le même monde ouvert que Red Dead Redemption, mais l'atmosphère du jeu a totalement changé, avec l'apparition de zombies, humains ou animaux. Le joueur rencontrera souvent des zombies infectés par le virus à travers le désert. Les affiches représentant les criminels recherchés dans le jeu original sont remplacées par les « Personnes disparues » que le joueur est chargé de retrouver. Les cimetières présents sur la carte (Blackwater, Sepulcro…) doivent être purifiés en y éliminant les morts-vivants et en y brûlant des cercueils En plus des animaux morts-vivants, des créatures mythiques font leur apparition, comme le Chupacabra, le Sasquatch, ou la Licorne. Le joueur peut obtenir les Chevaux de l'Apocalypse, chacun disposant d'un pouvoir spécifique. Les munitions se font plus rares, et afin d'en trouver, le joueur doit fouiller les cadavres, de morts-vivants ou non, ouvrir certains coffres ou bien encore rendre des services aux survivants. Il aura à sa disposition de nouvelles armes, comme une torche, ou un appât-dynamite. En plus d'inclure un mode solo totalement renouvelé, le mode multijoueur est également adapté à Undead Nightmare, avec des nouveaux modes de jeux, tels que Cimetières dont le but est de repousser des vagues de zombies.